【学习笔记】原料药申请内部改变药品生产场地该如何做

时尚        2019-08-12   来源:小斌说三农

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一、概念:


以原料药为主体申请内部变更生产场地(《药品注册管理办法》附件4补充申请第20项):


按附件4补充申请第20项:国内药品生产企业内部改变药品生产场地。“企业内部变更生产场地”系指药品在该企业与其厂外车间或其分厂之间的品种调整。这里的场地变更不涉及其他利益方。由省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理并审批,符合规定的,发《药品补充申请批件》,并报送国家食品药品监督管理局备案。 


二、法规依据:


《药品注册管理办法》(2007年10月1日起施行)第一百一十四条改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品的有效期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等的补充申请,由省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理并审批,符合规定的,发给《药品补充申请批件》,并报送国家食品药品监督管理局备案;不符合规定的,发给《审批意见通知件》,并说明理由。


《中华人民共和国药品管理法》(1984年9月20日通过,2001年2月28日修订,2013年12月28日第一次修正,2015年4月24日第二次修正)第三十一条生产新药或者已有国家标准的药品的,须经国务院药品监督管理部门批准,并发给药品批准文号;但是,生产没有实施批准文号管理的中药材和中药饮片除外。实施批准文号管理的中药材、中药饮片品种目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药管理部门制定。药品生产企业在取得药品批准文号后,方可生产该药品。


《中华人民共和国药品管理法实施条例》(2002年8月通过,中华人民共和国国务院令第360号;2016年2月修订)第三十二条变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的,应当向国务院药品监督管理部门提出补充申请;国务院药品监督管理部门经审核符合规定的,应当予以批准。


三、申请前提:


首先要清楚,药品再注册以及不改变药品内在质量的补充申请行政许可在《国务院关于取消和下放50项行政审批项目等事项的决定》(国发〔2013〕4号)发布后下放至省局。所以,在评估变更影响时,“不改变药品内在质量”一定是申报省局审批或备案的大前提。


“不改变药品内在质量的补充申请”包括下面几种:

19.改变国内药品生产企业名称。

20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。

21.变更直接接触药品的包装材料或者容器(除上述第10事项外)。

22.改变国内生产药品的有效期。


四、申报资料要求:


药学部分资料怎么提供--


2015年7月,国家局发布了《关于进一步规范药品注册受理工作的通知》(2015年第122号)中明确指出,《药品注册管理办法》附件4中药品补充申请注册事项第20项涉及药品实际生产地址变更的,申请人应按照《药品技术转让注册管理规定》(国食药监注[2009]518号)附件“第二部分生产技术转让”中“5.药学研究资料”的技术要求补充提供相应研究资料。


五、改变生产场地的技术要求(包括原料药和制剂):


1. 改变生产场地的基本要求


应重点关注生产场地变更前后药品质量的一致性,采用列表的对比方式评价药品变更前后的一致性或变化程度,相关研究应满足药品注册标准、现行中国药典的通用性要求。技术转让过程不得涉及国家局审批事项的变更(比如不能同时关联变更影响药品质量的处方工艺、药品质量标准等)。


2. 改变生产场地生产工艺研究的一般要求


详细说明生产工艺、生产主要设备和调节、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与原生产场地的一致性,生产规模的匹配性,并同时提供原生产场地详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料。更具《药品注册管理办法》和相关技术要求,提交连续三批拟定大生产规模样品的工艺验证方案及报告。


2.1对于原料药品种,新生产场地所使用的起始原料、试剂级别一般不允许变更。同时需关注如下情况:


变更试剂、起始原料的来源,前提条件为不降低试剂、起始原料和原料药的质量要求。需说明变更的原因,提供变更前后的质量标准和检验报告,并对变更后连续生产的三批原料药进行检验。


变更起始原料、试剂、中间体的质量标准,前提条件为不涉及最后一步中间体,不降低原料药的质量要求。需列表对比变更前后的质量标准,说明变更的原因及合理性,涉及分析方法变更的,研究工作重点为对变更的分析方法进行方法学研究验证,提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告、图谱;对变更后连续生产的三批原料药进行检验。


2.2对于制剂品种,新生产场地所使用的辅料种类、用量以及所使用的原料药来源一般不允许变更。


2.3 主要生产设备和条件、生产工艺和关键工艺参数一般不允许变更。以列表形式对比评价变更生产场地前后的主要生产设备、工艺步骤和关键工艺参数是否一致。以列表形式对比评价变更生产场地前后关键中间体的质控标准是否一致。


2.4 生产规模应有匹配性


原则上新生产场地的生产规模应在原场地规模的1/10~10倍之间。超出该范围的,应当重新对生产工艺相关参数的合理性进行研究和验证,并提交充分的验证资料,并进行详细的质量对比。生产规模应与新生产场地的生产设备匹配性良好。


2.5 工艺验证


应提交改变生产场地后连续三批拟定大生产规模样品的工艺验证方案及报告,并结合变更生产场地后情况对工艺验证结果进行评价。验证方案应包括对所有关键工艺的控制要求,验证中应对所有关键工艺参数进行控制和监测;验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数应一致;验证报告中应对背离方案和异常现象进行分析评估;验证结果应证明药品质量符合质量标准的要求。


2.6 包装材料和容器


以列表的形式对比评价变更生产场地前后所用的包装材料和容器是否一致。直接接触药品的包装材料和容器一般不得变更。


3. 改变生产场地质量研究的一般要求


在改变生产场地的过程中,药品质量标准不允许变更。


3.1 如改变生产场地过程中,对药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模等与原生产场地保持严格一致的,可参考《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》等,对相关方法进行适应性验证,有关物质检查仍需进行强制降解试验,含量测定仍需进行准确度试验,难溶或缓控释制剂等仍需进行溶出度或释放度的溶出曲线比较。


3.2 变更生产场地过程中的质量研究,应符合现行中国药典收载标准及通用性要求。


4. 改变生产场地稳定性的一般要求


应提供变更生产场地后3批样品的加速试验及长期留样稳定性考察资料,并于原样品的稳定性数据进行比较。国内药品生产企业内部改变生产场地过程中,应遵循一致性和匹配性原则,根据现行技术要求,通过详细的对比研究资料,评价改变生产场地前后药品质量的一致性,确保药品的安全、有效、质量可控。


六、其他重点关注的问题:


1.是否要重新进行许可证发证和GMP认证?

要。

2. 是否要申请生产现场检查?

要。


七、建议步骤(1-8步同样适用于制剂)


  1. 给当地市级和/或省级药监部门报告,提前问清楚对于公司变更生产产地,是否要求与原产地公司名称、法人、质量负责人、生产负责人等均一样,还有没有别的要求。

  2. 车间建设,编写文件草稿。

  3. 具备基本条件,提出药品许可证验收。增加生产许可范围或改变生产许可范围。

  4. 验收合格开始进行验证,需注意沟通,否则将来验证的产品没有销售的法律依据。

  5. 进行注册补充申请,注册场地发生变化,要换发注册证(需要现场核查)。但是,原料药目前已不再发注册证,因此需与转入方省局确认清楚。

  6. 完成验证,拿到补充申请号,可以申请GMP认证(因为不再发注册证,需与转入方省局确认清楚+1,对于整线转移等,部分省可以合并进行GMP认证现场检查)。提前沟通省局,要求变更地址和GMP认证同步进行。

  7. 提交整改材料,省所送检现场抽样三批验证工艺批产品。

  8. 检验报告、GMP证书,转产地完成。

  9. 关联制剂向当地省局申请变更原料药产地。

 

排版:阡上陌陌



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